Les dérivés de la phénothiazine sont l'un des groupes de médicaments les plus importants de la pharmacologie moderne, utilisés dans le traitement des troubles mentaux et d'autres pathologies. La découverte des effets neuroleptiques et antipsychotiques a été faite par hasard, lors du développement des médicaments antiallergiques. En plus des propriétés de base, ils se caractérisent par un large éventail d'effets sur le corps humain, qui dépend en grande partie de la structure chimique des composés.
Description générale
Les dérivés de la phénotiazine sont les principaux représentants des antipsychotiques modernes. La phénothiazine, à partir de laquelle les substances de ce groupe pharmacologique sont synthétisées, était auparavant utilisée en médecine comme médicament anthelminthique et antiseptique, mais à l'heure actuelle, elle a perdu son importance. Aujourd'hui, il est utilisé en agriculture comme agent insecticide et vermifuge. Cette substance n'a ni propriétés psychotiques ni neurotropes.
En 1945, des chercheurs français ont découvert que lorsque des radicaux N-dialkylaminoalkyle sont introduits dans sa formulevous pouvez obtenir des composés ayant une activité antipsychotique.
Généralement, la structure chimique des dérivés neuroleptiques peut être représentée comme suit:
Action pharmacologique
Parmi les dérivés de la phénothiazine, on a obtenu des médicaments qui ont l'effet suivant:
- antihistaminique;
- antispasmodique;
- antipsychotique;
- sédatif;
- antidépresseur;
- hypothermique (diminution de la température corporelle);
- antiarythmique;
- vasodilatateur;
- antiémétique;
- augmenter l'activité d'autres médicaments: analgésiques, anticonvulsivants et somnifères.
En raison de la nature douce de l'effet sédatif, ces médicaments sont appelés tranquillisants (du latin tran-quillns - calme, calme). Avec le développement des moyens de ce groupe, les médecins ont la possibilité d'intervenir dans les processus mentaux d'une personne. Le mécanisme principal de leur action est de bloquer l'effet de l'adrénaline sur la formation réticulaire du cerveau. Le système du cortex hypophyso-surrénalien est impliqué dans ce processus.
Le premier médicament largement utilisé était l'Aminazine. 10 ans après sa réception, il était déjà utilisé par environ 50 millions de personnes. Au total, environ 5000 dérivés de phénothiazine ont été synthétisés. Parmi ceux-ci, une quarantaine sont activement utilisés dans la pratique thérapeutique.
Domaine d'application des neuroleptiques - dérivés de la phénothiazine
Les antipsychotiques sont utilisés pour les maladies suivantes:
- Troubles mentaux: schizophrénie; neurasthénie; délire, hallucinations; névroses; insomnie; anxiété et peur; tension émotionnelle; excitabilité accrue; delirium tremens et autres.
- Troubles vestibulaires.
- Chirurgie: comme anesthésie générale combinée.
Certains médicaments ont une propriété antipsychotique plus prononcée, tandis que d'autres sont des antipsychotiques actifs. Les dérivés de la phénothiazine des séries aliphatiques et pipérazine associent une activité antipsychotique (élimination des délires, des automatismes) et un effet sédatif.
Propriétés physiques et chimiques
Les principales propriétés de ces composés sont:
- Apparence - Poudres cristallines blanches (certaines crémeuses), inodores.
- Hygroscopicité (absorbe l'humidité de l'air).
- Bonne solubilité dans l'eau, les alcools, le chloroforme. Les composés sont insolubles dans l'éther et le benzène.
- Oxydation rapide. Dans ce cas, un radical peut être séparé, des sulfoxydes, de l'acide nitrique et d'autres substances se forment. Le processus est accéléré par l'action de la lumière. En chimie, l'acide sulfurique, le bromate ou l'iodate de potassium, l'eau de brome, le peroxyde d'hydrogène, la chloramine et d'autres réactifs sont utilisés pour oxyder ces composés.
- Les produits d'oxydation des dérivés se dissolvent bien danssolvants organiques. Ils sont peints de couleurs vives (rouge-rose, jaune-rose, lilas). Cette propriété est utilisée pour détecter et quantifier les médicaments à base de phénothiazine ainsi que leurs métabolites dans divers fluides corporels.
- Manifestation des propriétés de base. Lorsqu'ils réagissent avec des acides, ils forment des sels qui ont les mêmes propriétés de solubilité.
- À la lumière, ces substances et leurs solutions peuvent acquérir une couleur rosée.
Les dérivés de la phénothiazine n'existent pas dans la nature. Ils sont obtenus synthétiquement par extraction avec des solvants organiques à partir de solutions aqueuses alcalines. Les médicaments sont conservés dans un endroit sec, sombre et bien fermé (pour les protéger de l'oxydation).
Pharmacocinétique
Les neuroleptiques, dérivés de la phénothiazine, sont absorbés dans le sang principalement dans les intestins. Comme ils sont de nature hydrophobe, cela facilite leur interaction avec les protéines. Ils sont principalement localisés dans le cerveau, le foie et les reins.
L'excrétion des dérivés de la phénothiazine se produit dans l'urine et en partie dans les fèces. Dans les urines, ils sont détectés principalement sous forme de métabolites, qui peuvent être de plusieurs dizaines de types lors de la prise du médicament. La transformation biologique de ces substances dans le corps humain se produit selon les principales réactions suivantes:
- oxydation, formation de sulfoxydes, sulfones;
- déméthylation;
- hydroxylation aromatique.
Toxicologie
Comme pour les autres psychotropes, des effets secondaires et toxiques se manifestent également dans les dérivés de la phénothiazine. En chimie toxicologique, un grand nombre d'intoxications sont décrites, qui surviennent souvent lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments (antibiotiques, insuline, barbituriques et autres). La prise de ces médicaments à fortes doses peut être fatale.
Ces substances peuvent s'accumuler dans le corps humain. Les doses thérapeutiques sont excrétées lentement (par exemple, "Aminazine" à une dose de 50 mg / jour est excrétée dans les 3 semaines). La nature de l'intoxication par des médicaments contenant des dérivés de la phénothiazine dépend de l'âge, du sexe, de la dose et ne présente pas de symptômes spécifiques. Après la mort, ces composés et leurs métabolites sont capables de persister dans le corps humain pendant 3 mois. Le diagnostic des patients empoisonnés est effectué à l'aide de l'étude de l'urine et du sang.
La détermination quantitative des dérivés est effectuée par plusieurs méthodes:
- titrage acido-basique;
- cérimétrie (titrage redox au cérium);
- méthode spectrophotométrique (utilisée pour analyser les médicaments fabriqués en usine);
- Méthode Kjeldahl;
- iodométrie;
- méthode photocolorimétrique;
- gravimétrie;
- titrage complexométrique indirect.
Classement
Par la nature de l'action pharmacologique prononcée, on distingue 2 groupes principaux de ces médicaments:
- 10-dérivés alkyliques (neuroleptiques, sédatifs et antiallergiqueseffet);
- Dérivés 10-acylés (utilisés dans le traitement des maladies cardiovasculaires).
Les dérivés alkyles de la phénothiazine comprennent "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Ils ont un groupe lipophile avec un azote tertiaire en position 10 (voir le schéma structurel ci-dessus). Les dérivés acylés comprennent "Moracizin", "Etacizin", qui contiennent un groupe carboxyle dans la structure des molécules actives.
Il existe également une autre classification - selon la nature des radicaux au niveau des atomes d'azote. Les caractéristiques comparatives de l'action des dérivés de la phénothiazine et leur répartition sur cette base sont données dans le tableau ci-dessous.
| Groupe de dérivés | Effet pharmacologique principal | Représentant type | Fréquence des effets secondaires |
| Aliphatique | Antipsychotique léger et sédatif | Chlorpromazine | Modéré |
| Pipérazines | Antipsychotique puissant, antiémétique, antidépresseur modéré, activation | Trifluopérazine | Haut |
| Pipéridine | Antipsychotique léger, sédatif, anti-anxiété, comportement correctif | Thioridazine | Bas |
Parmi les médicaments de nouvelle génération, on trouve les suivants:
- antidépresseurs ("Ftorocyzine");
- moyen qui dilate les vaisseaux coronaires ("Nonachlazine");
- médicaments anti-arythmiques ("Etacizin", "Etmozin");
- antiémétique ("Thiéthylpérazine").
Dérivés aliphatiques
Les dérivés aliphatiques de la phénothiazine comprennent des médicaments tels que:
- Chlorpromazine hydrochloride (les noms commerciaux sont Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Lévomépromazine ("Méthotriméprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazine ("Promazin").
L'un des médicaments les plus largement utilisés dans ce groupe est la chlorpromazine. Il a l'effet suivant:
- antipsychotique (réduit les délires, les hallucinations chez les patients atteints de schizophrénie, réduit l'agressivité);
- sédatif (élimination de l'affect, réduction de l'activité physique, suppression de la psychose aiguë);
- somnifères (à fortes doses);
- anxiolytique (réduit la peur, l'anxiété, la tension);
- antiémétique (parfois utilisé pour contrôler les vomissements sévères);
- antiallergique (bloquant les récepteurs de l'histamine);
- relaxant musculaire (relaxationmuscles);
- hypothermique (diminution de la température corporelle due à la suppression du centre de thermorégulation de l'hypothalamus);
- augmentation de l'anesthésie, des somnifères et autres médicaments qui dépriment le système nerveux central.
Dérivés de la pipérazine
Les dérivés de la pipérazine phénothiazine comprennent:
- Métérazine.
- Prochlorpérazine.
- Chlorhydrate de fluphénazine ("Fluphénazine", "Fluphénazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazine.
- Fluphénazine-décanoate ("Moditen-dépôt").
- Majeptil.
- Chlorhydrate de trifluopérazine ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphénazine.
- Métophenazate ("Frenolon").
Ces médicaments sont plus actifs comme antipsychotiques, mais ils provoquent également des effets secondaires plus prononcés (troubles extrapyramidaux). Frenolon a le moins de complications de ce type.
La trifluopérazine est un antipsychotique typique du groupe des dérivés de la phénothiazine. Il a un effet plus actif dans le traitement de la psychose que la chlorpromazine. L'action sédative et adrénobloquante est réduite. La perphénazine et la trifluopérazine sont souvent utilisées comme antiémétiques efficaces dans les maladies causées par l'exposition aux rayonnements. Moditen-depot se caractérise par une action plus longue que les autres médicaments de ce groupe (l'effet thérapeutique dure 1 à 2 semaines).
Dérivés de la pipédine
Groupe pipéridineles dérivés de la phénothiazine comprennent les médicaments suivants:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
Ces médicaments sont moins actifs et ont moins d'effets secondaires. Ils ont un bon effet sédatif sans somnolence. En raison de leur plus grande sécurité, ils sont souvent prescrits aux patients âgés. Cependant, pris à fortes doses, ils peuvent provoquer des effets cardiotoxiques et une destruction de la rétine. La pipothiazine a un effet à long terme pendant un mois, elle est donc utilisée dans le traitement des troubles mentaux graves en ambulatoire.
Contre-indications et surdosage
Les contre-indications concernant l'utilisation d'antipsychotiques typiques de chacun des trois groupes indiqués ci-dessus sont indiquées dans le tableau:
| Nom du médicament | Restrictions | Surdosage |
| "Chlorpromazine" |
1. Période de grossesse et d'allaitement. 2. Intolérance individuelle aux composants. 3. Coma, dépression du SNC. 4. Insuffisance hépatique ou rénale sévère. 5. Lithiase biliaire et lithiase urinaire. 6. Accident vasculaire cérébral aigu et lésion cérébrale en période aiguë. 7. Diminution de la production d'hormones thyroïdiennes. 8. Insuffisance cardiaque au stade de décompensation, pathologies cardiaques sévèressystème vasculaire. 9. Thromboembolie, maladies du sang. 10. Lésions ulcéreuses du tractus gastro-intestinal (en période aiguë). 11. Glaucome à angle fermé. 12. Âge des enfants jusqu'à 1 an. |
Syndrome neuroleptique (tonus musculaire élevé, troubles mentaux, fièvre), hypotension, lésions hépatiques toxiques, hypothermie |
| "Trifluopérazine" |
1. pp. 1-4, 8, 9 du remède précédent. 2. Enfants de moins de 3 ans. |
Hypotension, arythmie, tachycardie, troubles de la perception visuelle et des réflexes, choc, convulsions, désorientation, dépression respiratoire, agitation, hypothermie, dilatation pupillaire. |
| "Thioridazine" |
1. pp. 1-4, 6, 8, 12 (voir "Chlorpromazine"). 2. Maladie de la porphyrine. 3. Dépression. 4. Avec prudence, nommez les patients atteints de pathologies selon les paragraphes. 4, 7, 10, 11 (voir "Chlorpromazine"), ainsi que l'abus d'alcool, le cancer du sein, l'hyperplasie prostatique, l'épilepsie, l' altération de la fonction respiratoire, le syndrome de Reye et la vieillesse. |
Somnolence, problèmes de miction, coma, confusion, bouche sèche, hypotension, convulsions, dépression respiratoire. |
Effets secondaires
La plupart des neuroleptiques à base de phénothiazine sont "typiques" en termes d'effets secondaires, c'est-à-dire qu'ils provoquent des troubles extrapyramidaux (signesparkinsonisme):
- augmentation du tonus musculaire;
- tremblement;
- retard moteur (ralentissement des mouvements actifs);
- visage masqué, clignotement rare;
- gel dans une position et autres symptômes qui augmentent progressivement.
Les antipsychotiques à base de phénothiazine provoquent les effets secondaires les plus courants suivants:
- désorientation dans l'espace;
- réactions allergiques de la peau et des muqueuses, pigmentation, sensibilité au soleil;
- irrégularité menstruelle;
- galactorrhée (sécrétion anormale de lait par les glandes mammaires, non associée à l'allaitement);
- contractions spastiques des muscles du visage et du cou;
- impuissance;
- augmentation mammaire;
- hyperthermie;
- baisse de la tension artérielle et ses fluctuations;
- agitation motrice, agitation;
- tachycardie;
- somnole;
- diminution de la production des glandes salivaires et digestives, sensation de bouche sèche;
- motilité gastro-intestinale altérée;
- anémie hémolytique;
- rétention urinaire.
Beaucoup de ces drogues créent une dépendance lorsqu'elles sont prises à long terme.
Interaction avec d'autres drogues
Les restrictions sur la co-administration de dérivés de la phénothiazine sont associées aux phénomènes qui conduisent à un surdosage, etEffets secondaires. Il n'est pas recommandé de les combiner avec les substances suivantes:
- alcool (propriétés sédatives accrues);
- médicaments qui réduisent la pression artérielle dans l'hypertension, bêta-bloquants (développement d'une hypotension orthostatique);
- "Bromocriptine" (une augmentation de la concentration de prolactine dans le sang, entraînant des troubles hormonaux);
- médicaments qui dépriment le système nerveux central (anticonvulsivants, analgésiques narcotiques, barbituriques, somnifères) - la survenue d'états dépressifs sévères et d'autres troubles mentaux;
- médicaments pour le traitement de l'hyperthyroïdie (glande thyroïde hyperactive) et produits contenant du lithium, car cela augmente la probabilité de troubles extrapyramidaux et augmente leur gravité;
- anticoagulants (développement de l'agranulocytose, se manifestant cliniquement sous la forme de maladies infectieuses fréquentes, lésions ulcéreuses des muqueuses; ses complications sont l'hépatite toxique, la pneumonie, l'entéropathie nécrotique).
Pour plus d'informations sur les indications, les contre-indications et les effets secondaires, consultez la notice de ces médicaments.
